Nel mese di giugno scorso, l'amministratore delegato di Pfizer, Albert Bourla, ha fatto una promessa audace. In piedi accanto al presidente degli Stati Uniti Joe Biden in una conferenza stampa a St Ives, nel Regno Unito, poco prima della riunione del vertice del G7, Bourla ha dichiarato che se dovesse sorgere la necessità di un nuovo vaccino per COVID-19, la sua azienda potrebbe prepararne uno entro 100 giorni.
La necessità a cui si riferiva è il possibile emergere di una "variante di fuga" – un ceppo dominante di SARS-CoV-2 che elude la nascente immunità stabilita con i vaccini e le infezioni precedenti. Nessun ceppo di questo tipo è stato ancora identificato, ma Pfizer e gli altri principali produttori di vaccini per COVID-19 si stanno preparando a questo scenario.
Che cosa serve per essere abbastanza agili da progettare e testare un vaccino aggiornato contro un ceppo virale sconosciuto, in tempo record? "Nature" ha parlato con tre produttori di vaccini per COVID-19 – Pfizer, Moderna e AstraZeneca – per scoprire esattamente come si stanno preparando.
Prove generaliNegli ultimi mesi, tutte e tre le aziende hanno fatto prove generali esercitandosi su varianti note di SARS-CoV-2. Questo comporta l'aggiornamento dei loro vaccini per abbinare varianti come Beta e Delta, testandoli in studi clinici, mettendo a punto i rispettivi flussi di lavoro interni e coordinandosi con gli enti regolatori. L'obiettivo di queste aziende è imparare da questi studi "di riscaldamento" e appianare i problemi nei processi, in modo da potersi muovere rapidamente se, o quando, emergerà una reale variante di fuga.
"A un certo punto inevitabilmente dovremo fare vaccini per le varianti, se i vaccini sono il modo in cui l'immunità della popolazione sarà mantenuta, ma non siamo al punto in cui possiamo prevedere con sicurezza l'evoluzione del virus", dice Paul Bieniasz, virologo della Rockefeller University di New York City. "Fare pratica con le varianti esistenti sembra un approccio ragionevole."
La prima generazione di vaccini per COVID-19 sembra resistere contro la Delta e altre varianti conosciute, almeno nella prevenzione della malattia grave e dell'ospedalizzazione. Pfizer, Moderna e AstraZeneca affermano che i loro vaccini, basati sul ceppo originale SARS-CoV-2 rilevato per la prima volta a Wuhan, in Cina, offrono ancora la migliore protezione contro tutte le varianti note. "In questo momento non c'è bisogno di fare un nuovo vaccino che sia più efficace, perché sembra che quelli vecchi funzionino molto bene contro la variante Delta", dice Kathryn Edwards, direttrice scientifica del Vanderbilt Vaccine Research Program al Vanderbilt University Medical Center di Nashville, in Tennessee.
Se emergesse una variante di fuga, i produttori di vaccini a RNA come Pfizer e Moderna potrebbero probabilmente progettare e sintetizzare un primo prototipo di vaccino contro di essa in pochi giorni. I vaccini a vettore virale, come quelli di AstraZeneca, potrebbero seguire a breve. Tipicamente, la realizzazione di un vaccino a RNA comporta la generazione di una nuova sequenza genetica e l'incapsulamento in una sostanza grassa, come un lipide. I vaccini a vettore virale sono generati inserendo la sequenza genetica chiave in un virus innocuo, facendo crescere grandi quantità di virus in un bioreattore e purificandole.
Ma prima che questi vaccini possano essere distribuiti, dovranno essere testati sugli esseri umani, e questo richiederà tempo. Così le aziende farmaceutiche stanno facendo prove generali. Pfizer, con il suo partner BioNTech, con sede a Mainz, in Germania, sta testando un vaccino a RNA specifico per la Beta in uno studio clinico randomizzato e controllato con placebo con un massimo di 930 partecipanti. Ad agosto, le aziende hanno iniziato una sperimentazione di un vaccino multivalente che ha come bersaglio sia la variante Delta sia la Alpha.
"Non lo stiamo facendo perché pensiamo effettivamente di aver bisogno di un nuovo vaccino per quei ceppi", spiega Philip Dormitzer, vicepresidente e responsabile scientifico dei vaccini virali a mRNA di Pfizer, con sede a New York. "Vogliamo esercitarci in tutti gli aspetti delle procedure necessarie a un cambiamento di ceppo – la ricerca preclinica, la produzione, i test clinici e le richieste agli enti regolatori – in modo che, se vedessimo effettivamente una variante che sfugge all'immunità del vaccino, saremmo pronti a procedere velocemente". Dormitzer afferma che Pfizer attualmente non ha piani per distribuire i suoi vaccini per Beta o Delta nella popolazione.
Moderna, con sede a Cambridge, in Massachusetts, sta reclutando coorti di 300-500 partecipanti per testare nuovi vaccini RNA contro Beta, Delta e una combinazione di Beta e del ceppo originale. L'azienda prevede anche di testare un vaccino multivalente Beta-Delta. Lo scopo è presentare i casi testati alla Food and Drug Administration degli Stati Uniti e "stabilire un processo tramite cui il tutto possa verificarsi più rapidamente in futuro", afferma Jacqueline Miller, vicepresidente
senior e capo della ricerca sulle malattie infettive di Moderna.
Beta è un obiettivo particolare perché ha mutazioni che la rendono più resistente di qualsiasi altra variante conosciuta alla neutralizzazione da parte degli anticorpi creati nel corpo di una persona dopo che è stata vaccinata. "Se ci fosse un altro ceppo in grado di sviluppare queste mutazioni in futuro, potremmo capitalizzare su ciò che abbiamo già imparato dallo studio della variante Beta", dice Miller.
AstraZeneca, con sede a Cambridge, Regno Unito, ha iniziato un grande studio su un vaccino a vettore virale specifico per Beta. Partito a giugno, lo studio sta arruolando più di 2800 partecipanti, molti dei quali sono già stati vaccinati con un vaccino a RNA messaggero o con il vaccino a vettore virale di prima generazione di AstraZeneca. "Stiamo facendo pratica con questo, ma lo stiamo anche sviluppando e se avrà successo lo avremo pronto per l'uso", sottolinea Mene Pangalos, vicepresidente esecutivo della ricerca e dello sviluppo dei biofarmaci di AstraZeneca.
Efficacia nel mondo realeDeterminare la vera efficacia dei vaccini per le varianti sarà difficile. Nelle regioni in cui gli studi sul vaccino per COVID-19 sono ben consolidati, può essere difficile trovare volontari che non abbiano ancora ricevuto un vaccino e che siano disposti ad arruolarsi in uno studio sperimentale di uno nuovo. Ci potrebbero anche essere preoccupazioni etiche circa il reclutamento di gruppi placebo per studi randomizzati controllati, dato che sono disponibili vaccini efficaci.
"Se non si volessero fare studi randomizzati controllati per l'efficacia, un'alternativa sarebbe effettuare studi di immunogenicità, oltre a studi di efficacia nel mondo reale davvero rigorosi e ben progettati", dichiara Matthew Hepburn, che fino ad agosto scorso era direttore dello sviluppo del vaccino per COVID-19 al Countermeasures Acceleration Group del governo degli Stati Uniti (ex Operazione Warp Speed) e ora è un consigliere speciale all'Ufficio per la scienza e la politica tecnologica della Casa Bianca.
Gli studi di immunogenicità misurerebbero le risposte immunitarie innescate dai vaccini per le varianti – per esempio, un aumento dei livelli di anticorpi o di cellule B – e le confronterebbero con gli effetti del vaccino di prima generazione. Questo sembra essere il punto verso cui si stanno dirigendo alcuni produttori di vaccini: sulla base delle indicazioni dei regolatori europei, AstraZeneca userà questo approccio nel suo studio sul vaccino per Beta.
Anche Moderna si sta concentrando sui dati di immunogenicità e sta collaborando con un istituto ospedaliero nel sud della California per raccogliere dati del mondo reale sull'efficacia del vaccino. In questi studi osservazionali, i partecipanti possono scegliere se ricevere un vaccino o meno, e i ricercatori monitorano i due gruppi per vedere come vanno. Studi del genere "non sono perfetti", ammette Miller, perché i due gruppi potrebbero avere comportamenti e fattori di rischio diversi.
Ancora non è chiaro come le autorità sanitarie determineranno la presenza di una variante di fuga – e quindi il mondo avrà bisogno di un nuovo vaccino per COVID-19. Pangalos ipotizza un modo per misurarlo: "Se iniziassimo a vedere un sacco di persone che, pur vaccinate finiscono in ospedale, allora ci sarebbe un problema", spiega. "Ma in questo momento, non siamo neanche lontanamente vicini a questo".
L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha un processo standardizzato per determinare quando e come cambiare un vaccino contro l'influenza per adattarlo a un ceppo emergente. Queste decisioni si basano in parte su una lunga storia di monitoraggio e immunizzazione contro l'evoluzione del virus. "Questo non esiste per COVID-19", spiega Hepburn.
Miller spera che il processo di aggiornamento di un vaccino per COVID-19 possa diventare alla fine snello come il cambiamento di un vaccino antinfluenzale, che in genere non richiede molto in termini di studi clinici. E poiché i vaccini a RNA possono essere prodotti più rapidamente dei vaccini convenzionali, aggiunge, "l'idea sarebbe fare quel cambiamento ancora più rapidamente di quanto saremmo in grado di fare con l'influenza".
(L'originale di questo articolo è stato pubblicato su "Nature" il 20 ottobre 2021. Traduzione ed editing a cura di Le Scienze. Riproduzione autorizzata, tutti i diritti riservati.)
